ASPECTOS MEDICOS  Y  CONDUCTUALES DEL SINDROME DE ANGELMAN

El Síndrome de Angelman (SA) es un trastorno de base genética  caracterizado por un fenotipo físico y conductual. Además presenta diversas manifestaciones sistémicas que deben ser tomadas en consideración con el fin de procurar la mejor calidad de vida para los pacientes y sus familias. Con el fin de valorar el aspecto sintomático del SA, se solicito mediante un cuestionario la colaboración de las familias vinculadas a asociaciones SA.

Se envió a las familias un cuestionario orientado a determinar las características médicas y conductuales del SA.

Se contabilizaron 68 respuestas. Algunos de los resultados más destacados son:

Edad de diagnostico (4.7 años); casos con delección ( 65%); casos con estudio molecular normal (18%); síntoma inicial más frecuente; problemas de alimentación (51%); edad de inicio de la deambulación autónoma (3.6 años); dicen alguna palabra (38% ); Síntomas neurológicos más frecuentes: falta de equilibrio (87%); aleteo de manos (73%); convulsiones (86%); rasgos físicos más frecuentes: aspecto feliz (94%); tendencia a llevarse objetos a la boca (90%); fascinación por el agua (90%); falta de atención (87%); fácilmente excitables (79%); hipersensibilidad al calor (69%); se queja poco (67%) y llora poco (67%).

Conclusiones:

Este estudio ofrece una amplia información sobre el aspecto clínico del SA partiendo de una  extensa  muestra poblacional.

INTRODUCCIÓN:

El síndrome de Angelman (SA) es en trastorno de base genética causado por la falta de funcionamiento de ciertos genes localizados en el cromosoma 15 de origen materno (15q11-q13).

Tiene una gran similitud genética con el SPW, aunque los dos síndromes son clínicamente muy distintos.

La primera clínica data de 1965 y fue realizada por Harry Angelman, pediatra inglés, sobre tres niños con retraso mental grabe, ataxia, risa excesiva, convulsiones y microcefalia. El Dr. Angelman nombró la entidad "Happy  puppet sindrome".

El síndrome de Angelman se caracteriza por importantes alteraciones neurológicas: grave retraso intelectual y motor, epilepsia, ataxia , trastornos del sueño y ausencia del habla. Los sujetos que la padecen suelen presentar ciertos rasgos físicos distintivos: braquicefalia con occipucio plano, boca grande, lengua prominente, dientes separados, microcefalia y manos y pies pequeños. Su patrón de conducta se caracteriza por ataques de risa sin motivo aparente, apariencia feliz, fascinación por el agua, personalidad fácilmente excitable, hiperactividad, entre otros.

La alteración del cromosoma 15 causante del SA puede ser debida a una delección intersticial (70-75% de los casos de SA), una disocia uniparental (1-3% de los casos), alteración de "imprinting" (3-6% casos) o una microdelección del gen UB3A (5% casos). Pero todavía existen un 15-20% de los casos SA donde no se encuentra ninguna de estas alteraciones geneáticas y además presentan una alta probabilidad de recurrencia entre hermanos (de hasta 50%). Por este motivo no todos los casos de SA se pueden diagnosticar basándose en una prueba genética, sino que tenemos que recurrir a criterios clínicos bien definidos.

En 1995 un grupo de investigadores, entre los que se encontraba el propio descubridor del síndrome, el Dr. Angelman, definieron los criterios clínicos que caracterizaban en mayor o menor frecuencia el síndrome de Angelman.

SIGNOS  CLINICOS CARACTERISTICOS DEL SA. (Williams, Angelman, Clyton-Smith,et al., 1995)

Numerosos estudios profundizaron en la recurrencia de éstas y otras características en los niños de SA. Así, Clarke y Marston (2000) en su investigación con 73 pacientes SA, encontraron que un 57% de la población SA mostraban ataques de risa. Los problemas con la comida se daban en un 64% de los pacientes, y la fascinación por el agua en el 68%. También hallaron que la hiperactividad disminuía con la edad y no hubo ningún paciente que presentara sintomatología psicótica, aspecto que contrastaba con el síndrome homónimo en el cromosoma 15 paterno, el síndrome Prader-Willi, cuyos afectados suelen puntuar alto este rasgo.

Otros aspectos que se han encontrado en los sujetos SA son por ejemplo, la hiperactividad y la distractibilidad  (Edwin & Dennos.1995). En cuanto a la comunicación, la comprensión de los sujetos SA es significativamente mejor que la expresión oral, por lo que muchos afectados  por el síndrome utilizan métodos no verbales para comunicarse, tales como dibujos, fotos, signos, gestos, etc. (Clayton-Smith,1993).

Por otra parte, la conducta impulsiva, su poca sensibilidad al dolor, la fascinación por espejos u otros objetos brillantes y la tendencia a pellizcar a los demás y arañar, parecen ser otras de las características conductuales comunes en las personas afectadas por el SA.

CONDUCTAS TIPICAS DEL SA( Brun 2000)

La epilepsia es un síntoma muy común del SA por delección, la cual no siempre aparece en el grupo SA no de-delección. Este rasgo correlaciona negativamente con la conducta adaptativa: a  mayor gravedad de la epilepsia, peor nivel adaptativo del sujeto. Algunos autores dan un papel muy importante a la existencias de epilepsia, sobretodo entre grupos de RM, consideran que estas dos características, el RM  junto con epilepsia, son suficientes para la sospecha de SA, aún incluso ante la ausencia de signos clínicos característicos (Buoni et al.,1999).

El periodo prenatal y peri natal suele ser normal, aunque a veces exista una ligera hipotonía neonatal, pero en modo alguno tan marcada como en el SPW. El peso y la talla suelen ser normales. Son frecuentes las dificultades para la alimentación, la succión débil y el reflujo gastroesofágico. El retraso del desarrollo es evidente de forma precoz.

La sedestación autónoma ocurre entre los 12 y 20 meses. La marcha autónoma aparece ente los 12 y 20 meses y control de esfínteres entre los 3-4 años. El lenguaje está mucho más retrasado. La mayoría de los niños con síndrome de Angelman pronuncian apenas algunas palabras simplesimples. A partir del año suelen mostrarse cariñosos, con frecuente risa y apariencia feliz, sin que exista un estimulo apropiado. El retraso es importante.

El presente estudio tiene como objetivo aportar más datos sobre la frecuencia de ciertas características propias de los sujetos SA, así como la posibilidad de establecer patrones fenotípicos diferenciales según el tipo de SA.

PACIENTES Y MÉTODOS.

La recogida de datos de esta investigación se realizó mediante una  encuesta con  preguntas de respuesta única o elección múltiple. Su finalidad era recoger información para conocer a fondo la situación de las personas afectadas de Síndrome de Angelman.

Las encuestas se enviaron por correo a un total de 115 familias con algún hijo/a  afectados de SA (80 del Estado español y 35 de Argentina), se obtuvieron 67 encuestas contestadas. Las edades de los pacientes estaban comprendidas entre los 1 y 21 años. La distribución por sexo fue de 40 de sexo masculino y 27 de sexo femenino.

Se establecieron tres grupos, de acuerdo con el tipo genético: delección ( 46 pacientes), disomía (5 pacientes), y estudio molecular normal (13 pacientes).

Se realizó un análisis estadístico basado en las frecuencias relativas de las distintas variables  analizadas, con el fin de obtener información de las características de SA, de acuerdo con la apreciación de las propias familias.

RESULTADOS:

Al relacionar la edad de confirmación del diagnostico de SA, con la fecha de nacimiento del sujeto observamos que con el paso de los años, cada ves se diagnostica antes. El profesional que en mayor frecuencia sospecha el diagnostico fue el neurólogo.

PROFESIONAL QUE SOSPECHO EL DIAGNOSTICO.

Con el fin de obtener un patrón fenotípico de los sujetos SA, se compararon las frecuencias con que aparecen: los primeros síntomas, las manifestaciones neurológicas, los rasgos físicos en la muestra global.

PRIMEROS SINTOMAS.

MANIFESTACIONES NEUROLOGICAS.

FENOTIPO CONDUCTUAL.

En referencia al desarrollo de estos sujetos, hemos calculado la media de edad a la que comenzaron a sentarse sin apoyo, andar sin apoyo y decir alguna palabra. Los resultados se obtuvieron  a partir de aquellos sujetos que tienen adquiridas estas habilidades. Debe tenerse en cuenta que muchos no entran en este grupo, por que todavía  son muy jóvenes. Estas edades medias y desviaciones estándar se realizaron por cada tipo de SA y para muestra global.

EDADES DE DESARROLLO SEGÚN TIPO

Edades desarrollo en SA con estudio Molecular Normal.

Edades desarrollo en SA por DELECIÓN

Edades desarrollo en SA por DISOMIA

Edades desarrollo GLOBAL (todos los sujetos de la muestra)

DISCUSION:

Uno de cada 10/20.000 sujetos da la población general padece síndrome de Angelman (Petersen et.,1995). Fue descrito por primera vez en 1965, por lo que su historia de investigación es relativamente corta, por ello tienen interés los estudios descriptivos que intenten ahondar en sus síntomas más prevalentes y en sus características mas distintivas.

 Con los resultados obtenidos en este estudio podemos hacer una descripción más actualizada de las características que presentan los sujetos SA. Por un lado nos ha complacido comprobar que el diagnostico es cada vez más temprano, reflejo de los avances entre los profesionales de la salud.

El neurólogo es el profesional que más se percata de la anomalía genética, ya que es el primero en sospechar el diagnostico en el 79% de los casos. No deja de ser sorprendente que a pesar de la amplia divulgación que existe sobre el SA  exista un relativo desconocimiento por parte de pediatras y psicólogos. Sin embargo no podemos excluir la posibilidad de que este dato este algo sesgado, si se tiene en cuenta que en muchos casos la intervención del pediatra se ha limitado a remitir el paciente a  un centro dotado de medios para establecer el diagnostico de enfermedades infrecuentes. También es curioso constatar como en algunos casos (9% ), son los propios padres los que establecen el diagnostico. La explicación a este dato creemos esta en el hecho de que el SA tiene características conductuales y físicas muy peculiares. Al tener un cierto conocimiento sobre el síndrome es comprensible que los propios padres lleguen a sospecharlo en su propio hijo. En alguna ocasión los padres han identificado el SA al encontrarse casualmente con otro paciente y comprobar la similitud que este presenta con su hijo.

Analizando los primeros síntomas más comunes, comprobamos que las convulsiones no aparecen, como primer síntoma, entre SA por delección o por disomía, a pesar de su frecuencia elevada. Por el contrario, los problemas de alimentación muestran una alta prevalecía como síntomas iniciales (51%).

Como era de esperar los  rasgos físicos son menos evidentes en los sujetos SA por disomía que en los SA por delección. Los sujetos con estudio molecular normal también presentan unos rasgos físicos característicos acentuados, obteniendo unos porcentajes similares a los grupo delección e incluso superándolo en rasgos como: ojos claros y cabellos rubio. El grupo SA por disocia no presenta escoliosis si bien la presentación de este grupo es demasiado pequeña para sacar conclusiones definitivas.

Entre las conclusiones mas frecuentes, a parte de las que cabria esperar, destacamos las que implican insensibilidad al dolor, categoría que no aparece en la mayoría de estudios y que sin embargo obtienen un porcentaje del 67%. La insensibilidad al dolor ha sido definida como "se queja poco" y "llora poco", ya que es difícil calcular el dolor supuestamente debe estar padeciendo el sujeto en un momento determinado. En este dato no lo hemos hallado reflejado en la publicaciones sobre SA.

Las rabietas, consideradas uno de los síntomas característicos del SA, aparecen en una proporción muy baja (21%). Este dato concuerda con el obtenido por Summers y Feldman (1999), donde comparando un grupo SA

con dos grupos control de sujetos con retraso en el desarrollo, encontraron que el grupo de SA daba las puntuaciones más bajas en "rabietas".

En cuanto a las edades promedio en las que inician la sedestación, la marcha y el lenguaje, no observamos grandes diferencias entre los diferentes grupos SA. El grupo SA por delección parece el más afectado en cuanto al desarrollo del habla, ya que el número de sujetos que dicen alguna palabra es en proporción considerablemente más bajo que en los otros grupos SA.

Es interesante destacar la prevalecía de estas conductas  en la población SA, antes incluso que los rasgos físicos, porque correlacionan con el nivel de conducta adaptativa que son capaces de asumir los afectados, a mayor gravedad del fenotipo conductual en pacientes SA, peor nivel adaptativo. En cambio, la expresión física del SA no correlaciona con la conducta adaptativa del paciente. Los aspectos adaptativos que  aparecían más afectados en los sujetos SA(evaluados mediante cuestionario ICAP) eran el social-comunicativo y las habilidades en al vida comunitaria (obviamente condicionados por la falta de lenguaje). El área donde mejor se adaptan estos sujetos era la de la vida personal donde pueden llegar a adquirir un nivel de 3 años y medio (Brun 2000).

Otra área de investigación que se lleva a cabo en sujetos SA aborda las posibles diferencias fenotípicas entre los SA por delección y los SA no-delección (disocia. "impronting" o mutación del gen). Parece que el grupo de SA delección tiene una hipo pigmentación mas acentuada y un fenotipo conductual mas grave, en cambio el grupo de SA no-delección suele presentar una cierta tendencia a la obesidad. En este caso se requieren más estudios que aclaren estos puntos.

Dorado-Mesa M, Ramírez-Mallafré A, Artigas-Pallarés J, Brun-Casas

C,Di Bartolo J,Gabau-Vila E.

Hospital de Sabadell, 2.002

Copyright (c) 1996-2005
azulmar_c@ya.com